出品：科普中國

作者：李娟（生物學博士）

監製：中國科普博覽

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隨著現代生活節奏的加快，肥胖、糖尿病等代謝性疾病的發病率逐年上升，嚴(yan) 重威脅著人類的健康與(yu) 壽命。因此，尋找有效的飲食幹預措施以改善健康狀況、延長壽命成為(wei) 研究熱點。

作為(wei) 一種通過減少熱量攝入來延緩衰老、預防疾病的方法，卡路裏限製（Caloric Restriction, CR）已在多個(ge) 物種中（比如線蟲、果蠅、小鼠）顯示出壽命延長效果。

然而，長期嚴(yan) 格的卡路裏限製（比如每日25%熱量限製法：假設某人每日消耗2000千卡，將熱量攝入減少到1500千卡）對人類來說往往難以堅持，因此，間歇性禁食作為(wei) 一種更靈活的飲食限製方式逐漸進入人們(men) 的視野。

間歇性禁食（Intermittent Fasting, IF）通過在一定時間內(nei) 限製食物攝入，而在其他時間自由進食。比如5:2法，每周選擇兩(liang) 天限製熱量攝入，其餘(yu) 五天正常飲食；或16/8法，每天將進食時間限製在8小時內(nei) ，其餘(yu) 16小時禁食，旨在模擬自然界的覓食模式，從(cong) 而激發生物體(ti) 的生理適應機製。然而，關(guan) 於(yu) 卡路裏限製和間歇性禁食在健康老齡化和長壽方麵的具體(ti) 影響，尚缺乏係統的研究。

飲食限製確實能夠延長小鼠壽命

為(wei) 了深入探究卡路裏限製和間歇性禁食對健康和壽命的影響，美國傑克遜實驗室的研究人員設計了一項規模宏大、曆時長久的小鼠實驗，該成果於(yu) 2024年10月9日發表在頂級學術期刊《自然》上。

文章截圖

這是有史以來關(guan) 於(yu) 飲食限製的最大型動物研究。

研究人員選取了960隻基因多樣化的雌性小鼠作為(wei) 研究對象，這些小鼠來自不同的遺傳(chuan) 背景，能夠更好地反映遺傳(chuan) 多樣性，使實驗結果更具普遍性。

為(wei) 何選擇雌性小鼠，可能有讀者會(hui) 好奇。主要是因為(wei) 大規模飼養(yang) 條件下，雌性小鼠的行為(wei) 和生理狀態更穩定，實驗條件也更容易控製，雄性小鼠在群體(ti) 飼養(yang) 時常有攻擊行為(wei) ，尤其是在禁食的狀態下。

小鼠被隨機分配到五種不同的飲食組中，分別是不限製獲得食物（Ad Libitum, AL）、每周禁食一天（1D）、每周連續禁食兩(liang) 天（2D）、食物攝入基線的20%（20% CR）或40%（40% CR）的卡路裏限製。

除了測量壽命外，研究人員還進行了數項縱向評估。他們(men) 記錄了小鼠每周的體(ti) 重變化，每6個(ge) 月就會(hui) 評估一次小鼠的虛弱程度、抓地能力和體(ti) 溫。全麵的年度檢查包括代謝籠分析（看看小鼠是怎麽(me) 利用食物和氧氣的）、身體(ti) 成分檢測（肌肉和脂肪的比例）、超聲心動圖、車輪運行測試（運動）、轉子測試（平衡能力）、聲學測試、膀胱功能檢查、空腹葡萄糖測量、免疫細胞分析和全血分析、虛弱指數測定以及疾病指標（如炎症、腫瘤等）。

通過全麵評估和深入分析，研究人員發現，兩(liang) 種飲食限製形式——卡路裏限製和間歇性禁食都能延長小鼠的壽命，其效果與(yu) 限製程度成正比：減少40%的卡路裏比減少20%的卡路裏的小鼠能更長地延長壽命；卡路裏限製對延長壽命的效果比間歇性禁食的效果更為(wei) 顯著。

但是！飲食限製對小鼠壽命的影響複雜而多元

飲食限製對壽命的影響機製非常複雜，主要體(ti) 現在以下幾個(ge) 方麵：

體(ti) 重與(yu) 壽命：這項研究發現，兩(liang) 種飲食限製形式對小鼠的體(ti) 重和身體(ti) 成分產(chan) 生了顯著影響。無論是卡路裏限製還是間歇性禁食，小鼠的體(ti) 重下降程度都與(yu) 限製程度成正比。飲食限製程度越高，體(ti) 重下降越明顯。

壽命與(yu) 體(ti) 重的研究結果顯示，早期小鼠的壽命與(yu) 幹預前體(ti) 重呈負相關(guan) ，即體(ti) 重越高的小鼠壽命越短，但這種相關(guan) 性隨年齡增長而逐漸減弱，並在兩(liang) 年後轉為(wei) 正相關(guan) ，即晚年體(ti) 重越高的小鼠壽命越長。

值得注意的是，無論小鼠的體(ti) 重如何，卡路裏限製對延長壽命的程度都是一樣的，但是對於(yu) 早期體(ti) 重較高的小鼠來說，間歇性禁食並沒有延長壽命的功效。

代謝健康與(yu) 壽命：兩(liang) 種飲食限製形式都可以降低小鼠空腹血糖水平，降低能量消耗和體(ti) 溫。然而，這些代謝指標與(yu) 壽命之間並沒有明顯的關(guan) 聯。這意味著，飲食限製可能通過其他途徑來延長壽命，而不是僅(jin) 僅(jin) 通過改善代謝指標。

小鼠多項健康指標也受到飲食限製的影響，如虛弱指數、腫瘤發病率、腹部脹大、葡萄糖穩態、能量消耗、體(ti) 溫和代謝靈活性等，但僅(jin) 有虛弱指數與(yu) 壽命密切相關(guan) 。虛弱指數是一個(ge) 衡量與(yu) 年齡相關(guan) 的健康缺陷的指標，例如脊柱彎曲或者行動不便。這與(yu) 人群中觀察的現象是一致的。研究發現，飲食限製可以降低這些缺陷的發生率，從(cong) 而改善健康狀況並延長壽命。

這兩(liang) 種飲食限製對小鼠健康的影響有所不同。40%的卡路裏限製雖然具有最強的延長壽命效果，但也可能導致體(ti) 重下降和免疫係統的變化，從(cong) 而增加感染風險——提示極端節食對人類的潛在負麵影響。相比之下，間歇性禁食對小鼠的健康影響則更加溫和，但並非所有小鼠都能從(cong) 中受益，特別是那些幹預前體(ti) 重較高的小鼠。

血液指標與(yu) 壽命：

免疫細胞：隨著年齡的增長，小鼠體(ti) 內(nei) 的免疫細胞子集會(hui) 發生一係列變化。具體(ti) 來說，B細胞、效應T細胞和炎症單核細胞的相對比例會(hui) 逐漸增加，而淋巴細胞、成熟自然殺傷(shang) 性（NK）細胞和嗜酸性粒細胞的總比例則會(hui) 下降。這些變化與(yu) 人類的變化相似，表明這些免疫細胞的變化可能是衰老過程中的一種普遍現象。

然而，當小鼠接受不同程度的飲食限製（如40%的卡路裏限製）時，它們(men) 的免疫細胞頻率發生了顯著變化。特別是成熟NK細胞、嗜酸性粒細胞、循環B細胞和炎症單核細胞的頻率受到了深遠影響。這些變化提示我們(men) ，飲食限製可能通過調節免疫細胞的功能和數量，從(cong) 而影響生物體(ti) 的壽命。

淋巴細胞：總循環淋巴細胞的百分比與(yu) 壽命呈正相關(guan) ，這意味著，淋巴細胞數量較多的小鼠往往擁有更長的壽命。進一步的分析還表明，生理靜止狀態的細胞（如CD4+和CD8+幼稚T細胞和未成熟的NK細胞）也與(yu) 壽命呈正相關(guan) 。

這些細胞通常處於(yu) 未激活或未成熟狀態，具有更強的增殖和分化潛力，從(cong) 而可能在應對外界挑戰時發揮更為(wei) 重要的作用；相反，顯示激活或成熟表型的免疫細胞（如CD4+和CD8+效應T細胞和CD11+記憶B細胞）則通常與(yu) 壽命縮短有關(guan) 。這些細胞已經經曆過激活和分化過程，其功能和數量有限，從(cong) 而降低了生物體(ti) 的應激複原力和抵抗力。

紅細胞：隨著年齡的增長，小鼠的紅細胞數量、血紅蛋白含量和紅細胞壓積會(hui) 逐漸減少，而紅細胞分布寬度（RDW）和血紅蛋白分布寬度（HDW）則會(hui) 增加。這些變化反映了紅細胞形態和功能的異質性增加，可能與(yu) 衰老過程中的生理變化有關(guan) 。這些變化在老齡化的人類中也存在，其中貧血是一個(ge) 常見問題。

值得注意的是，飲食限製對紅細胞特征也有顯著影響。特別是40%的卡路裏限製小鼠和間歇性禁食小鼠的RDW發生了顯著變化。RDW作為(wei) 紅細胞體(ti) 積變化係數的指標，其增加可能與(yu) 紅細胞老化、破壞或生成異常有關(guan) 。

這麽(me) 多的因素和結果，其中到底有哪些聯係？

由上麵的發現可以看出，與(yu) 壽命相關(guan) 的身體(ti) 特征例如體(ti) 重、代謝率和能量消耗都受到飲食限製的影響。為(wei) 了弄清楚飲食限製是如何影響壽命，研究人員使用了一種叫做“多變量網絡分析”的方法，構建了一個(ge) 龐大的關(guan) 係網絡來揭示這些特征之間的複雜聯係。

他們(men) 發現，飲食限製對壽命的影響是多方麵的，既有直接作用，也有間接作用，而且這些作用有時是相反的（既有延長壽命的途徑，也有縮短壽命的途徑）。

飲食限製會(hui) 直接影響壽命，例如通過降低體(ti) 重和紅細胞分布寬度（RDW），這部分影響占61%。同時，飲食限製也會(hui) 通過影響代謝特征和免疫係統等生理過程間接影響壽命，這部分影響占39%。

研究人員對近千隻小鼠進行了基因測序，並研究了基因和飲食對壽命的影響。盡管飲食限製對小鼠的壽命和健康有著顯著影響，但研究人員發現，遺傳(chuan) 對壽命的影響比飲食幹預更大。

結果顯示，基因解釋了大約23.6%的壽命影響，而飲食隻解釋了7.4%。即使在小鼠中實施了相同的飲食限製幹預，不同遺傳(chuan) 背景的小鼠對幹預的反應也存在顯著差異。有趣的是，隨著年齡的增長，基因對壽命的影響逐漸減弱，而飲食的影響逐漸增強。這可能是因為(wei) 隨著年齡的增長，環境和生活方式對健康的影響越來越大。

此外，研究人員還發現了一個(ge) 與(yu) 壽命相關(guan) 的基因位點，位於(yu) 小鼠18號染色體(ti) 上。這個(ge) 基因位點解釋了大約4.34%的遺傳(chuan) 壽命影響，相當於(yu) 總遺傳(chuan) 效力的23.4%。有75%之多的遺傳(chuan) 效力仍未得到解釋，但這為(wei) 我們(men) 理解壽命的遺傳(chuan) 基礎提供了重要線索。

有趣的是，紅細胞分布寬度也受上述基因位點的影響，它是衡量紅細胞大小變異性的指標，也與(yu) 貧血風險相關(guan) ，這說明紅細胞的健康可能與(yu) 壽命有關(guan) 。

這些結果表明，遺傳(chuan) 因素在決(jue) 定壽命方麵起著至關(guan) 重要的作用，飲食幹預雖然能在一定程度上延長壽命，但其效果仍然受到遺傳(chuan) 背景的製約。

請注意，改善健康並不等同於(yu) 延長壽命

這些發現為(wei) 我們(men) 提供了評估飲食限製效果的新視角，飲食限製與(yu) 壽命之間的複雜關(guan) 係在以下方麵有所體(ti) 現：

首先，飲食限製引起的小鼠體(ti) 重的減輕和脂肪含量的降低，並非總是對壽命有益，這表明飲食限製不足以抵消肥胖的負麵影響。研究顯示，在某些情況下，保持一定水平的體(ti) 重和脂肪含量反而與(yu) 更長的壽命相關(guan) ，這與(yu) 傳(chuan) 統觀念“越瘦越健康”的觀點相悖，揭示了飲食限製與(yu) 壽命關(guan) 係的複雜性。

其次，飲食限製對小鼠的代謝特征產(chan) 生了深遠影響。飲食限製引起的常見生理適應，包括降低空腹血糖、減少能量消耗和呼吸商數的振蕩，然而，這些生理適應並不能準確預測飲食限製組的壽命，這表明，飲食限製誘導的代謝特征變化可能有益於(yu) 健康，但未必直接導致壽命的大幅延長。

健康與(yu) 壽命之間的關(guan) 聯並不顯著，提示改善健康並不等同於(yu) 延長壽命。相反，一些與(yu) 免疫和血液學相關(guan) 的特征卻與(yu) 壽命密切相關(guan) 。例如，高淋巴細胞比例和低紅細胞分布寬度等指標在長壽小鼠中更為(wei) 常見。這種發現對關(guan) 注代謝功能的人類飲食幹預研究中的生物標誌物的選擇具有重要意義(yi) 。

因此，與(yu) 壽命密切相關(guan) 的生理特征如保持體(ti) 重穩定、高淋巴細胞比例、低紅細胞分布寬度，以及晚年肥胖率低等指標，均與(yu) 壽命延長呈正相關(guan) 。這些特征被研究者稱為(wei) “生理複原力”——當小鼠麵對限食的壓力時，身體(ti) 適應壓力並複原的能力越強，壽命也越長。這些指標可以被視為(wei) 長壽的主要生物標誌物。

小鼠實驗對人類有什麽(me) 啟示？

這項研究結果提示，人類對飲食限製的反應可能高度個(ge) 性化，受遺傳(chuan) 背景的影響很大。這意味著，不同的人可能對飲食限製有不同的反應，需要根據個(ge) 人情況製定個(ge) 性化的飲食方案——這也是新晉學科精準營養(yang) 學的研究內(nei) 容之一。

間歇性禁食和卡路裏限製是否能延長人類的壽命，目前還沒有定論。由於(yu) 人類和動物的代謝率存在差異，這兩(liang) 種飲食限製形式在人類身上的效果可能與(yu) 在小鼠身上不同。因此，我們(men) 需要更多的研究來深入探究其複雜生理影響。

參考文獻：

1.Di Francesco, A., Deighan, A.G., Litichevskiy, L. et al. Dietary restriction impacts health and lifespan of genetically diverse mice. Nature 634, 684–692 (2024).

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